本文來自微信公眾號：生物世界，編輯：王多魚，作者：生物世界

作為免疫系統(tǒng)里負責防御的核心力量，T細胞的抗癌能力并非無限。在腫瘤持續(xù)存在的微環(huán)境中，長期接觸抗原刺激的T細胞往往會進入功能衰退的耗竭狀態(tài)，失去殺傷癌細胞的能力，這也是很多癌癥治療效果不佳的關鍵原因之一。如何讓耗竭的T細胞恢復功能，是當下癌癥免疫治療領域最重要的研究方向之一。

近日發(fā)表在頂級期刊Cell上的一項全新研究，找到了引發(fā)T細胞耗竭的一個此前未被關注的核心因素。

加州大學圣地亞哥分校的研究團隊完成了這項研究，相關研究論文以《蛋白質穩(wěn)態(tài)維持T細胞分化潛能與腫瘤浸潤淋巴細胞功能》為題發(fā)表在Cell期刊上。

該研究明確指出：細胞內蛋白質穩(wěn)態(tài)的喪失，才是導致T細胞進入耗竭狀態(tài)的核心元兇；蛋白質穩(wěn)態(tài)本身是維持T細胞分化潛能、保障腫瘤浸潤淋巴細胞功能的關鍵基礎，而通過E3泛素連接酶重建蛋白質穩(wěn)態(tài)，能夠有效提升機體對癌癥免疫治療的響應效果。

在腫瘤內部的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），往往會隨著刺激時間推移逐步進入耗竭狀態(tài)，無法有效抑制腫瘤進展。與之相比，組織駐留記憶T細胞（TRM）在初次接觸抗原后，能在健康組織中長期停留，維持數年的免疫防護能力。臨床數據顯示，如果癌癥患者的腫瘤中存在帶有TRM特征的腫瘤浸潤淋巴細胞，這類患者的預后效果通常會更好。

什么是蛋白質穩(wěn)態(tài)？它是細胞內一整套調控蛋白質正確合成、轉運、降解的協(xié)同調控網絡，其中蛋白質回收是這個網絡的關鍵環(huán)節(jié)：健康細胞會持續(xù)分解老舊、受損的異常蛋白質，在節(jié)省能量的同時，重新利用氨基酸等原料合成新的功能蛋白。

在本次研究中，研究團隊對不同狀態(tài)的T細胞群體同時做了蛋白質組和轉錄組分析，結果發(fā)現蛋白質穩(wěn)態(tài)是區(qū)分不同功能T細胞的核心標志：終末耗竭的腫瘤浸潤淋巴細胞，會丟失NEURL3、RNF149、WSB1這三種E3泛素連接酶，最終導致未折疊的異常蛋白質不斷在細胞內累積——哪怕負責降解蛋白質的蛋白酶體本身功能是正常的。E3泛素連接酶是細胞內蛋白質降解調控體系的核心，它的作用就是給需要降解回收的蛋白質打上標記，引導細胞完成降解過程，當這些酶在終末耗竭T細胞中停止工作，本該被清理的蛋白質就會異常堆積，引發(fā)細胞功能紊亂。

研究團隊進一步通過功能實驗驗證了這一發(fā)現：如果在T細胞中強制表達這幾種E3泛素連接酶，就能有效維持TCF1陽性干細胞樣T細胞群體的比例，顯著提升T細胞在腫瘤模型和慢性感染模型中的殺傷功能；反過來，如果敲除這些E3泛素連接酶，就會損傷腫瘤浸潤淋巴細胞的功能，還會改變急性感染過程中T細胞的正常分化過程。實驗結果顯示，持續(xù)維持E3泛素連接酶的表達，可以有效清除終末耗竭T細胞中累積的未折疊蛋白，還能在臨床前腫瘤模型中顯著改善免疫治療的效果。

這項新發(fā)現明確了蛋白質穩(wěn)態(tài)對維持腫瘤浸潤淋巴細胞功能的核心作用，為開發(fā)新一代癌癥免疫治療開辟了全新的方向。此外，研究團隊也指出，蛋白質穩(wěn)態(tài)喪失并不是T細胞耗竭獨有的特征，很多和異常蛋白質堆積相關的疾病，比如帕金森病、阿爾茨海默病這類神經退行性疾病，這項發(fā)現也可能帶來全新的研究思路和治療啟發(fā)。