本文來自微信公眾號：RNAScript，作者：一一

9名高危型HPV16持續(xù)感染超過1年的患者，在接受有效劑量的HPV治療性mRNA疫苗治療3個(gè)月后，有8名患者實(shí)現(xiàn)了病毒完全轉(zhuǎn)陰。

這一組公布于2026年5月8日的早期臨床數(shù)據(jù)來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院開展的研究者發(fā)起臨床試驗(yàn)（IIT），也讓研發(fā)該疫苗的榮燦生物獲得了業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。僅僅11天后，也就是5月19日，國家藥審中心（CDE）官網(wǎng)公示信息顯示，榮燦生物研發(fā)的這款HPV治療性mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)申請正式獲得受理，受理號為CXSL2600546。這也是該研發(fā)管線繼2025年3月獲得美國FDA臨床批件（IND）后，拿下的又一個(gè)關(guān)鍵里程碑。

和此前多款針對CIN2/3病變或HPV陽性實(shí)體瘤的國產(chǎn)mRNA疫苗不同，榮燦生物這款產(chǎn)品之所以引發(fā)業(yè)內(nèi)熱議，核心原因是它在更早期的HPV16持續(xù)感染人群中，觀測到了極具價(jià)值的病毒轉(zhuǎn)陰信號。

長期懸而未決的臨床空白領(lǐng)域

針對HPV持續(xù)感染，目前臨床的標(biāo)準(zhǔn)處理方案其實(shí)偏向保守，大多是“等待觀察”：要求患者定期復(fù)查，通過檢測持續(xù)監(jiān)測病情變化；只有當(dāng)病變進(jìn)展為高級別病變（CIN2/3或HSIL），臨床才會(huì)開展物理治療或者手術(shù)切除。但這種方案存在明顯短板：錐切這類手術(shù)只能清除已經(jīng)發(fā)生異變的異常組織，無法徹底清除患者體內(nèi)的HPV病毒，術(shù)后依然存在病毒持續(xù)留存、病變復(fù)發(fā)甚至進(jìn)一步癌變的風(fēng)險(xiǎn)，這始終是很多患者的心頭隱患。

我國每年新增宮頸癌病例約13萬，每年約有5.3萬人死于宮頸癌。在HPV感染逐步發(fā)展為宮頸癌的漫長病程中，臨床一直缺少一個(gè)有效的前置干預(yù)手段，在病變惡變前就完成攔截。

而治療性疫苗要解決的，正是這種臨床被動(dòng)應(yīng)對的困局。

和用于預(yù)防感染的傳統(tǒng)預(yù)防性疫苗不同，治療性HPV疫苗是在病毒已經(jīng)感染人體后，重新激活患者自身的免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)能夠精準(zhǔn)識別并清除攜帶HPV抗原的病變細(xì)胞。

這個(gè)研發(fā)思路從概念上看邏輯清晰，但要落地實(shí)現(xiàn)卻存在極高的技術(shù)壁壘。隨著HPV持續(xù)感染以及病變不斷進(jìn)展，病毒會(huì)在宿主細(xì)胞內(nèi)以游離或者整合狀態(tài)存在，真正推動(dòng)病變持續(xù)發(fā)展的，是E6/E7這類病毒癌蛋白的持續(xù)表達(dá)，以及由此誘導(dǎo)形成的局部免疫抑制微環(huán)境。因此這類疫苗研發(fā)的核心難點(diǎn)從來都不是把抗原送入體內(nèi)，而是如何突破HPV誘導(dǎo)的免疫逃逸，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生足夠強(qiáng)大、持久，還能精準(zhǔn)靶向病灶的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）應(yīng)答。

同一賽道，近十家國產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)差異化布局

榮燦生物的突破只是國產(chǎn)HPV治療性mRNA疫苗賽道的一個(gè)縮影。截至2026年5月，國內(nèi)至少有8家企業(yè)的HPV治療性mRNA疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床階段或者完成IND申報(bào)，在短時(shí)間內(nèi)形成如此密集的研發(fā)布局，在全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域都十分少見。

隨著賽道不斷升溫，這8家國產(chǎn)研發(fā)企業(yè)已經(jīng)脫離了早期扎堆模仿的階段，圍繞自身選擇的適應(yīng)癥，形成了清晰的技術(shù)和商業(yè)化差異化路線：

針對持續(xù)感染場景開展技術(shù)驗(yàn)證：榮燦生物

作為首個(gè)在HPV16持續(xù)感染人群中觀測到明確病毒清除信號的國產(chǎn)mRNA產(chǎn)品，榮燦這款疫苗以HPV16的病毒蛋白為核心靶點(diǎn)，還在抗原序列中巧妙融入了帶有免疫調(diào)節(jié)功能的結(jié)構(gòu)域。它的研發(fā)邏輯不只是讓抗原充分暴露，更通過在疫苗中引入免疫調(diào)節(jié)元件，引導(dǎo)體內(nèi)免疫應(yīng)答向更高效的細(xì)胞毒性T細(xì)胞方向偏向，從而提升清除病毒的能力。

結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)最復(fù)雜：仁景生物RG002

RG002是目前國內(nèi)賽道中進(jìn)展最快的產(chǎn)品，已經(jīng)推進(jìn)到II期臨床研究。這款產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路極具創(chuàng)新性，除了包含經(jīng)典的E6/E7癌蛋白靶點(diǎn)，還創(chuàng)造性地加入了E2早期調(diào)控蛋白，意味著這款產(chǎn)品試圖把干預(yù)窗口進(jìn)一步前移到病毒復(fù)制的更早階段，覆蓋范圍更廣的癌前狀態(tài)。公開資料顯示，RG002最低劑量組已經(jīng)表現(xiàn)出了優(yōu)異的病毒轉(zhuǎn)陰和病變逆轉(zhuǎn)療效，還在今年4月完成了近2億元的A輪融資。

值得一提的是，RG002是全球首個(gè)針對CIN2/3適應(yīng)癥獲得臨床許可的mRNA候選藥物，早在2023年就獲得了FDA IND，2024年12月獲得NMPA臨床批件。

從腫瘤治療方向切入：遠(yuǎn)大醫(yī)藥/奧羅生物ARC01

作為國內(nèi)首款獲批臨床的mRNA治療性腫瘤疫苗，ARC01選擇了和其他產(chǎn)品完全不同的研發(fā)方向。它在2024年1月獲得中國IND批準(zhǔn)，明確適應(yīng)癥為HPV16陽性的晚期不可切除或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。晚期患者的腫瘤微環(huán)境存在嚴(yán)重的T細(xì)胞耗竭，腫瘤負(fù)荷也很高，因此這款管線未來的成敗，更依賴它和PD-1這類免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合協(xié)同效果。

貼合中國人群的多價(jià)覆蓋：循生生物

循生生物的產(chǎn)品從流行病學(xué)層面做出了差異化設(shè)計(jì)，除了全球高發(fā)的HPV16/18型，還把亞洲女性感染率極高的52型、58型納入，做成四價(jià)產(chǎn)品，理論上可以攔截中國90%以上的HPV感染相關(guān)病變。它的二價(jià)版本已經(jīng)在2026年1月啟動(dòng)多中心I期臨床，在北京大學(xué)人民醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)同步開展研究，四價(jià)版本計(jì)劃在下半年啟動(dòng)臨床。

依托新一代技術(shù)平臺(tái)：圓因生物TI-0093

在這批布局線性mRNA的產(chǎn)品中，圓因生物的路線獨(dú)樹一幟，它采用的是環(huán)狀RNA（circRNA）技術(shù)平臺(tái)。環(huán)狀因?yàn)殚]合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，天然不會(huì)被核酸外切酶降解，理論上在體內(nèi)的抗原表達(dá)半衰期更長，能給免疫系統(tǒng)提供更充分的抗原刺激。目前這款產(chǎn)品正在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院開展針對晚期實(shí)體瘤的I期臨床，已經(jīng)在2025年11月完成了首例患者給藥。

除此之外，石藥集團(tuán)（巨石生物）的SYS6026在2024年11月獲批臨床，針對HPV16/18相關(guān)HSIL；綠葉制藥/吉邁生物的LY01620在2024年8月獲批臨床，針對HPV16相關(guān)CIN2/3，這兩款產(chǎn)品都鎖定了高級別鱗狀上皮內(nèi)病變這個(gè)核心癌前干預(yù)賽道。康樂衛(wèi)士與成大生物聯(lián)合研發(fā)的二價(jià)治療性HPV疫苗、劑泰醫(yī)藥的MTS-107等產(chǎn)品目前還處于臨床前研究階段。

適應(yīng)癥差異決定了不同的競爭核心

雖然都被叫做“HPV治療性mRNA疫苗”，但不同適應(yīng)癥的產(chǎn)品其實(shí)屬于完全不同的競爭賽道，成敗的核心影響因素也差異巨大：

• 高危型HPV持續(xù)感染：處于疾病進(jìn)展的最早期，是“癌前攔截”的最優(yōu)靶點(diǎn)，但難點(diǎn)在于持續(xù)感染人群本身存在一定的自然清除率，必須通過嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)證明疫苗帶來的額外獲益。

  
  

  
  

• CIN2/3或HSIL：是目前競爭最激烈的賽道，臨床終點(diǎn)明確，包括病變組織學(xué)逆轉(zhuǎn)、病毒清除、降低復(fù)發(fā)率等，而且患者的免疫狀態(tài)相對完整。但挑戰(zhàn)在于臨床已經(jīng)有成熟的手術(shù)治療方案，疫苗需要證明自身在保留生育功能、降低復(fù)發(fā)、減少過度治療等方面的額外價(jià)值。

  
  

  
  

• HPV陽性晚期實(shí)體瘤：監(jiān)管審批路徑最成熟，但開發(fā)難度最大。晚期患者的免疫微環(huán)境復(fù)雜，單藥治療療效有限，未來必然會(huì)走向和PD-1/PD-L1抑制劑、放療、化療的聯(lián)合治療路線。

  
  

  
  

因此，HPV治療性mRNA疫苗的競爭，本質(zhì)上不是單純比拼“誰的病毒清除率更高”，而是考驗(yàn)各家企業(yè)對疾病進(jìn)程的理解、對臨床需求的把控，以及對自身技術(shù)優(yōu)勢的運(yùn)用。

全球先行者帶來參考：監(jiān)管大門已經(jīng)開啟

就在國產(chǎn)管線密集推進(jìn)的同時(shí)，全球HPV相關(guān)免疫治療領(lǐng)域也迎來了一個(gè)里程碑事件。

2025年8月，美國FDA批準(zhǔn)了Precigen公司的非復(fù)制型腺病毒載體免疫治療產(chǎn)品Papzimeos（zopapogene imadenovec-drba）上市，用于治療成人復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病（RRP）。這是一種由HPV 6型和11型持續(xù)感染引發(fā)的罕見氣道疾病，患者喉部會(huì)反復(fù)長出乳頭狀瘤，過去主要依靠反復(fù)手術(shù)切除，治療過程十分痛苦。

根據(jù)FDA公布的審評文件，Papzimeos的關(guān)鍵臨床研究顯示，35例接受治療的患者中，12個(gè)月完全緩解率（無需手術(shù)干預(yù)）達(dá)到51%，24個(gè)月完全緩解率仍然維持在43%，療效顯著且持久。這是全球首款獲批上市的HPV治療性疫苗，為這類患者提供了首個(gè)非手術(shù)治療選擇。

雖然Papzimeos采用的不是mRNA技術(shù)路線，適應(yīng)癥也不是宮頸癌前病變，但它給整個(gè)行業(yè)提供了重要的參考：這說明在疾病負(fù)擔(dān)明確、臨床終點(diǎn)清晰、免疫機(jī)制可解釋的前提下，HPV相關(guān)的治療性免疫產(chǎn)品已經(jīng)能夠獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，這對后續(xù)mRNA路線的HPV治療性疫苗研發(fā)也是重要的信心支撐。

從早期信號到最終上市，仍需跨過多重考驗(yàn)

在研發(fā)熱潮之下，也需要理性冷靜的思考。目前這批國產(chǎn)產(chǎn)品絕大多數(shù)還處于I期臨床或者IND受理的早期階段，距離真正商業(yè)化上市，仍然需要跨過好幾道嚴(yán)格的關(guān)卡：

首先是IIT數(shù)據(jù)的局限性和隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的大考。榮燦生物88%的病毒清除率來自僅9例患者，仁景生物的早期數(shù)據(jù)也同樣是小樣本階段。IIT研究不需要滿足注冊臨床試驗(yàn)對隨機(jī)、雙盲、對照的嚴(yán)格要求，這些早期信號足夠振奮人心，但由于持續(xù)感染人群本身存在一定的自然清除率，疫苗能否在大樣本、入組基線標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格的大規(guī)模注冊臨床中證明自身的真實(shí)額外獲益，是決定產(chǎn)品能否最終獲批上市的關(guān)鍵一步。

其次是闡明免疫作用機(jī)制。治療性HPV疫苗的核心不是誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，而是誘導(dǎo)抗原特異性細(xì)胞免疫。在后續(xù)臨床研究中，能否檢測到足夠強(qiáng)大、持久的HPV抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并且證明這些免疫反應(yīng)和病毒清除、病變逆轉(zhuǎn)等臨床終點(diǎn)存在明確相關(guān)性，將直接決定產(chǎn)品的科學(xué)說服力和監(jiān)管認(rèn)可度。

第三是安全性和耐受性的考驗(yàn)。和晚期腫瘤患者不同，持續(xù)感染和癌前病變?nèi)巳捍蠖嗍巧眢w健康狀況良好的女性，其中很多還有生育需求，因此這類產(chǎn)品的安全性要求會(huì)非常高。mRNA疫苗常見的局部反應(yīng)和全身反應(yīng)、重復(fù)給藥的耐受性、LNP遞送系統(tǒng)的長期安全性，都需要通過大樣本、長期的臨床試驗(yàn)來充分驗(yàn)證。

最后是多價(jià)設(shè)計(jì)和工程復(fù)雜度的商業(yè)化平衡。把52/58這類亞洲高發(fā)型別納入的多價(jià)設(shè)計(jì)從流行病學(xué)角度看十分完美，但疫苗開發(fā)絕不是簡單的抗原堆疊，每增加一個(gè)價(jià)態(tài)，表達(dá)平衡、免疫優(yōu)勢競爭、CMC（質(zhì)量控制）的產(chǎn)業(yè)化成本都會(huì)呈指數(shù)級上升。最終能成功跑出的，往往不是設(shè)計(jì)最復(fù)雜的技術(shù)理想派，而是能在療效、安全性和生產(chǎn)成本之間找到最優(yōu)動(dòng)態(tài)平衡的實(shí)用主義破局者。

結(jié)語

HPV治療性mRNA疫苗的競爭，本質(zhì)上是爭奪宮頸癌發(fā)生進(jìn)程中的前置干預(yù)窗口：持續(xù)感染、癌前病變、晚期腫瘤分別對應(yīng)不同的臨床終點(diǎn)、監(jiān)管路徑和技術(shù)難度。早期IIT數(shù)據(jù)可以吸引行業(yè)關(guān)注，但真正決定賽道格局的，仍然是后續(xù)能否在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)中證明病毒清除、病變逆轉(zhuǎn)和長期安全性。